民國初年，上海號稱「東方冒險家樂園」，各路好汉豪傑雲集。當時上海三大亨协力制作叱吒風雲的地痞集團，素有「翟金棠(湯鎮業飾)貪財，龔嘯山(黎耀祥飾)善打，喬傲天(黃秋生飾)會做人」的說法，要成绩大業，每每要不擇本领。而傲天、嘯山、金棠亦歷盡大時代的波瀾起跌、敵友之間的爾虞我詐。在這時局紛擾的年代，又有誰能彰顯出人性的光輝？
　　喬傲天‧擅於計謀　冒起上海新勢力
　　年輕的喬傲天(馬國明飾)出身寒微，怙恃早逝，隻身於上海十六舖當水果店學徒，但惡勢力當道，傲天為掙扎求存，決以拳頭打出一片天，並與嘯山不打不相識，二人旋即稱兄道弟，以一人獻謀、一人動武之策，协力於上海灘頭打出個小花样。
　　及後，傲天於賭場打工，憑小聰明為老闆娘姚桂生(陳煒飾)化抒难機，桂生將他引薦給丈夫金棠，傲天再助金棠策劃豪奪沈鎮岳(黃柏文飾)的鴉片买卖。事成後，傲天乘勝追擊，拉攏金棠與嘯山結盟，创建「三鏗公司」，正式營運鴉片運輸保險的事变，买卖愈做愈大。傲天由寂寂無聞的水果小工，一躍成雄霸上海的大亨！
　　傲天能夠雄霸一方，全賴桂生的知遇之恩，二人相助無間，相知相交，二人產生玄妙情愫，卻不敢越雷池半步，並担当桂生摆设，娶其近身侍女何淑英(尹詩沛飾)為妻。傲天曾在八方會館邂逅京劇學徒顧小樓(胡杏兒飾)，對其一見傾心，但小樓卻因其黑幫身份而敬而遠之。及後，傲天把對小樓的感情投射到她的偕行師姐曹月蘭(蘇玉華飾)身上，並娶其為二太太。
　　龔嘯山‧好勇鬥狠　只有拳頭才是真理
　　龔嘯山人稱「癲狗」，為人火爆狂妄，一生人中只顧及老婆劉美琴(梁琤飾)、兒子龔學堯(楊明飾)和喬傲天三人。嘯山自幼家貧，同心用心參軍從政，但其性格好勇鬥狠，難以控制，訓練中途已被開除。輾轉間，嘯山遇上美琴，二人不顧美琴怙恃反對，珠胎暗結，私奔至上海灘頭，嘯山決定在此大展拳腳，打着花样，並與傲天稱兄道弟。
　　傲天不慎得罪當地惡勢力，招來殺身之禍，幸得嘯山捨命相救，二人兄弟情義更深。當嘯山混得有聲有色時，他越來越放荡的本领不慎得罪軍閥，被對方追殺，嘯山只得逃離上海。但嘯山的野心未有因此而熄滅，並藉着在武備學堂結識的人脈，靠攏軍閥，逐漸创建起本身的武裝力气。
　　其後，嘯山風聞傲天成為金棠和桂生的部下，並經營起運送煙土买卖。嘯山發現這是回歸上海的好時機，便趁傲天運送鴉片時，攔途截劫，終如願與傲天、金棠共同创建三鏗公司。幾年間，「三鏗」飛黃騰達，雄霸鴉片市場，橫行法租界，三人更兄弟相稱，合稱上海三大亨！
　　翟金棠‧氣勢如虹　問鼎上海好坏兩道
　　翟金棠本於巡捕房任職「包打聽」，慣用黑吃黑本领，屢破奇案，深得法國殖民当局的信托，扶搖直上成督察長。金棠亦得賢妻桂生相助，為其创建的黑道勢力，聲勢愈見浩大，旗下賭場、倡寮等买卖均如日方升，令金棠問鼎上海灘好坏兩道！
　　金棠雖已雄霸一方，但仍覬覦上海的鴉片买卖，痛惜以鎮岳為首的八股黨壟斷鴉片販賣，令他未能分一杯羮，苦無計策。此時，由桂生引薦的傲天膽識過人，金棠對他委以重任，終把八股黨的鴉片業務擊潰！
　　得桂生及傲天帮助，金棠氣勢如虹，隻手遮着上海半邊天。及後與嘯山與傲天相助创建三鏗公司，令他於上海的身份职位更見顯赫！金棠搭上闻名女乐祝綺虹(沈卓盈飾)，八面玲珑，盡享金銀錢財、齊人之福，徒添幾分霸氣。
　　動盪亂世 敵我難分
　　傲天、嘯山、金棠渐渐成為上海压倒统统的大亨，三分天下，各據一方，但三鏗公司卻充滿外憂內患……隨《國際鴉片公約》创建，市民對鴉片的遺禍怨聲載道。身為總參謀副官的韓立(關禮傑飾)，被委派調查三大亨，他卻在傲天的幫助下，立下大功，得委員長賞識。二人自此唇齒相依，创建相互利用的關係。
　　而令人聞風喪膽的斧頭幫幫主毛冠潮(敖嘉年飾)，與傲天命定為敵，但冠潮對傲天的海派作風心生敬佩，礙於身份，二人終歸未能成為真正的戰友……相反，黎兆匡(吳卓羲飾)作為傲天的得意門生，雖適時為其出謀獻策，一解煩愁，但現實的桎梏卻令他看清社會真面貌，變成被长处沖昏頭腦的青年，一度想要把傲天推向絕地！
　　上海灘刀光劍影，大家為寻求自身长处不擇本领，三分天下的局面亦渐渐破裂。隨後日軍大舉侵華，上海淪陷，喬傲天、龔嘯山、翟金棠三兄弟終歸各走各路。走在亂世之中，誰又能成為上海灘最後的贏家？